友友們，暑期余額即將見(jiàn)底～

實(shí)驗(yàn)流程反復(fù)調(diào)試，理想結(jié)果還在 “緩沖中"

文獻(xiàn)文檔已存滿(mǎn)，腦子空空如也，約等于沒(méi)消化

別慌，你不是一個(gè)人

寫(xiě)計(jì)劃時(shí)的雄心壯志誰(shuí)都懂

但別讓 “開(kāi)學(xué)再說(shuō)" 耗光你的實(shí)驗(yàn)窗口期

 8月22日 

 索萊寶《S&Y | First Talk》第19期準(zhǔn)時(shí)開(kāi)講 

一起把 “等開(kāi)學(xué)" 的進(jìn)度條

一把拖到 “今天"

把那些 “再緩緩" 的數(shù)據(jù)

變成 “就現(xiàn)在" 的產(chǎn)出

8月22日14時(shí)，《S&Y|First Talk》繼續(xù)在索萊寶視頻號(hào)直播間[索萊寶生物]與大家再次相約。mRNA-LNP 遞送平臺(tái)目前面臨著"高效遞送"與"安全性"難以兼顧的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)。針對(duì)這一瓶頸，本研究構(gòu)建了肽基可電離脂質(zhì)（PILs）結(jié)構(gòu)框架，系統(tǒng)探究 LNP 構(gòu)-效關(guān)系。在構(gòu)建模塊與側(cè)鏈長(zhǎng)度的組合篩選中，發(fā)現(xiàn) Dab4 在肝靶向遞送效率與肝毒性之間達(dá)到最-優(yōu)平衡。進(jìn)一步合成 21 種尾部變體，明確尾部結(jié)構(gòu)決定器官趨向性——a-tail 肝靶向、aat-tail 脾趨向、e-tail 肝脾雙靶向。先導(dǎo)分子 B12-a13Dab4 肝臟 mRNA 遞送效率超越 FDA 批準(zhǔn)的 SM-102 達(dá) 2.8 倍，且在 20 mg/kg 高劑量下生存率顯著優(yōu)于 SM-102，并在遺傳性酪氨酸血癥 I 型小鼠模型中實(shí)現(xiàn)顯著療效。

肽基可離子化脂質(zhì)優(yōu)化構(gòu)建高效低毒mRNA遞送系統(tǒng)用于體內(nèi)基因編輯與蛋白替代療法

建立PIL結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）框架：將 PIL 解構(gòu)為“構(gòu)建模塊/側(cè)鏈長(zhǎng)度/疏水尾部"三個(gè)模塊化組件，為可電離脂質(zhì)的理性設(shè)計(jì)提供系統(tǒng)性指導(dǎo)原則。

揭示尾部化學(xué)對(duì)器官趨向性的決定性作用的機(jī)制：通過(guò)蛋白質(zhì)冠組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，肝靶向B12-a13 LNP表面富集Apolipoprotein E（ApoE），而脾靶向LNP以白蛋白為主，從蛋白冠層面解釋了器官選擇的分子基礎(chǔ)。

提出“低毒雙重機(jī)制"：B12-a13Dab4 的低毒性源于①生理pH下膜穩(wěn)定性增強(qiáng)（溶血實(shí)驗(yàn)證實(shí)）；②NF-κB先天免疫激活更弱。

拓展 mRNA-LNP 的治療：實(shí)現(xiàn)體內(nèi)先導(dǎo)編輯（Prime Editing）的 LNP 遞送（編輯效率13.63%）；在需長(zhǎng)期、反復(fù)給藥的代謝性疾?。℉T-1）中驗(yàn)證可行性；重復(fù)給藥未觸發(fā)加速血液清除（ABC）現(xiàn)象。