做腫瘤、免疫、細(xì)胞增殖、神經(jīng)調(diào)控課題的科研 人，一定繞不開一條經(jīng)典通路——MAPK-ERK通路。

它是細(xì)胞接收外界信號(hào)、調(diào)控核心生命活動(dòng)的“關(guān)鍵中轉(zhuǎn)站"，從基礎(chǔ)機(jī)制研究到疾病靶向治療，從細(xì)胞表型驗(yàn)證到動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，處處都有它的身影，更是高分SCI中高頻出現(xiàn)的明星通路。

一、 MAPK-ERK通路到底是什么？

MAPK-ERK通路，全稱絲裂原活化蛋白激酶-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶通路，是MAPK家族中研究最透徹、應(yīng)用最-廣泛的經(jīng)典分支，核心信號(hào)軸遵循Ras→Raf→MEK→ERK的三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，信號(hào)傳遞邏輯清晰、機(jī)制明確。

二、 通路核心激活流程

MAPK-ERK通路屬于經(jīng)典的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶級(jí)聯(lián)激活通路，激活過程高度有序、層級(jí)分明，每一步都依賴蛋白的特異性磷酸化修飾，激活流程簡(jiǎn)單概括如下：胞外信號(hào)（生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、應(yīng)激刺激、炎癥因子等）→ 細(xì)胞膜受體（EGFR等酪氨酸激酶受體）→ 激活Ras蛋白 → 活化Raf（MAP3K）→ 磷酸化激活MEK（MAP2K）→ 最終激活ERK1/2 → 進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 → 影響細(xì)胞核心表型。

完整精細(xì)激活流程如下：

外界刺激信號(hào)（表皮生長(zhǎng)因子EGF、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子PDGF、炎癥因子TNF-α、細(xì)胞應(yīng)激、致癌信號(hào)等）與細(xì)胞膜表面的酪氨酸激酶受體（RTKs，如EGFR、FGFR）結(jié)合，誘導(dǎo)受體發(fā)生二聚化，進(jìn)而觸發(fā)受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的自身酪氨酸磷酸化，形成胞內(nèi)可被識(shí)別的磷酸化結(jié)合位點(diǎn)。

磷酸化的受體胞內(nèi)段招募接頭蛋白（如Grb2），接頭蛋白進(jìn)一步結(jié)合鳥苷酸交換因子Sos，Sos催化胞質(zhì)內(nèi)的小G蛋白R(shí)as釋放GDP、結(jié)合GTP，使Ras從無活性的GDP結(jié)合態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腉TP結(jié)合態(tài)，完成上游信號(hào)向胞內(nèi)的傳遞。

活化的Ras蛋白結(jié)合并招募下游的Raf激酶（MAP3K，屬于絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶）至細(xì)胞膜，通過變構(gòu)效應(yīng)激活Raf；活化的Raf特異性磷酸化并激活MEK1/2（MAP2K，絲裂原活化蛋白激酶激酶），MEK1/2屬于雙特異性激酶，可同時(shí)催化底物的絲氨酸和酪氨酸位點(diǎn)磷酸化。

活化的MEK1/2進(jìn)一步特異性磷酸化ERK1/2的高度保守Thr202/Tyr204（ERK1）、Thr185/Tyr187（ERK2）位點(diǎn)，使ERK1/2從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移 至細(xì)胞核內(nèi)，完成核心信號(hào)激酶的完-全激活。

核內(nèi)活化的ERK1/2靶向磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子（如c-Myc、Elk-1、AP-1、CREB），調(diào)控下游靶基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，最終介導(dǎo)細(xì)胞增殖、凋亡、遷移、炎癥應(yīng)答等一系列核心表型變化。

三、通路核心生理功能

四、通路異常=疾病發(fā)生

只要你的研究涉及以下方向，MAPK-ERK通路都是必選機(jī)制切入點(diǎn)，極易產(chǎn)出高質(zhì)量數(shù)據(jù)：

MAPK-ERK通路作為細(xì)胞信號(hào)的“核心樞紐"，是基礎(chǔ)科研、藥物研發(fā)、臨床前研究的萬-能通路，研究成熟、發(fā)文友好、適配多領(lǐng)域課題。

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文獻(xiàn)案例